#ANGPTL3

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🦥小泳
2天前
借助基因编辑有可能“一针治愈”高血脂” 2025年11月8日发表于NEJM 的原创研究，报告了人类历史上首次使用CRISPR-Cas9技术在体内针对肝脏血管生成素样蛋白3 （ANGPTL3）基因进行基因编辑的临床试验 结果显示疗效非常显著，血脂水平显著下下降 传统降脂药（如他汀、PCSK9抑制剂、Evinantiromab等）需要终身服用，而基因编辑有可能可以实现“一次治疗、永久生效” 血管生成素样蛋白3是一种主要由肝脏分泌的蛋白，它会抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶的活性，导致血液中甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高 人群中天然存在ANGPTL3基因“失活突变”的人，一生中LDL-C和甘油三酯都显著降低，冠心病风险降低约30-40%，而且没有发现明显副作用 因此，研究团队开发了CTX310：一种脂质纳米颗粒（LNP）包裹的CRISPR-Cas9系统（Cas9 mRNA + 针对ANGPTL3的guide RNA），静脉单次输注后进入肝细胞，在DNA水平上破坏ANGPTL3基因，使其永久失活 结果显示疗效非常显著，且呈剂量依赖性，几乎完全模拟了天然ANGPTL3失活突变人群的表型 降脂效果在给药后15天内迅速出现，并保持持久，随访期间未反弹 在第30天测量血浆ANGPTL3蛋白水平个血脂水平的变化 其中在最高剂量组（0.7–0.8 mg/kg）： 1）ANGPTL3蛋白平均下降 **73%（最高89%） 2）甘油三酯（TG）平均下降 55%（最高84%） 3）LDL-C 平均下降 49%（最高87%） 关于安全性，无治疗相关的严重不良事件，无剂量限制性毒性 最常见的不良事件是轻中度的输注相关反应（发热、寒战、头痛等），经对症处理后迅速缓解 肝酶（ALT/AST）短暂轻度升高，但很快恢复正常，无临床意义 无脱靶编辑（off-target editing）或基因组不稳定性的证据 这是人类首次用CRISPR-Cas9成功在肝脏实现高效、持久的基因敲除，并直接转化为临床获益，即大幅降低LDL和甘油三酯 此研究有可能彻底改变心血管疾病预防模式，尤其是对那些药物控制不住的患者 试验证明LNP递送的CRISPR系统在人体内的安全性远超预期，为后续针对PCSK9、LPA（脂蛋白(a)）等基因的治疗铺平道路 传统降脂药（如他汀、PCSK9抑制剂、Evinantiromab等）需要终身服用，而基因编辑有可能可以实现“一次治疗、永久生效” 这篇里程碑式研究标志着CRISPR基因编辑从“实验室概念”真正走向“临床现实” 在未来几年内有望进入更大规模的2/3期试验，用于预防心脏病和卒中
#基因编辑 #高血脂 #CRISPR-Cas9 #ANGPTL3 #降脂