#mTOR调控

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今天终于有空来总结一下上周六我们东京读书会的活动分享，这次请到 UCSF 的李教授分享了一下抗衰领域（longevity/anti aging）最近几十年的发展和近期的进展，由于我对 biotech 领域完全不了解，这次的分享主要是以学习和记录为主。 李教授认为，从 90 年代算起的 30 余年起，anti aging 领域得到了长足的发展，由于 AI 大模型的发明，目前该领域达到了一个关键转折点。 要理解这是一个什么科学，首先我们得理解，人类寿命是一个无法先验的问题。科学家使用发芽酵母菌或者线虫等「模式生物」来测试某些小分子对 DNA 超表达的作用，用以积累「人类经验」，现在，一些创业公司试图以 AI 构建细胞模型来模拟人类细胞对不同小分子的反应。所有截至目前的实验都试图寻找到一些实验样本和人类细胞的相似关系，用以拟合人体寿命调控的机制。 我认为抗衰分子生物学主要瞄准两个核心目标：发现人类寿命调控的药物或方法（小分子及对应通道）以及找到人类寿命调控的关键指标（生命时钟 aging clock） 寿命调控最初的发现，来自于 90 年代的实验，线虫的胰岛素受体突变（daf2/daf16），这让实验体寿命延长了一倍， 如果我们简单理解 daf2/daf16 的关系，就像是生命体的油门/刹车的关系，油门踩地越深，生长速度就越快，生命体以繁殖为导向，相反地，抑制油门猛踩刹车，生命体生长速度受限，以长寿为导向。 FOXO 转录因子能调节寿命的发现，让科学家们从发育学角度来看待寿命，这是现代抗衰科学赖以为基础的重要发现，我们目前看到的抗衰药物或保健品，例如 Metformin（二甲双胍）Rapamycin （雷帕霉素）或 NMN 等，都是从这个角度来激活特定的信号通路。 那么对人类细胞来说，最重要的信号通路就是 mTOR（其中的 R 即代表 Rapamycin 雷帕霉素），这就像人类细胞中的油门，mTOR 上升，人体细胞会趋向生长，Metformin（二甲双胍）Rapamycin （雷帕霉素）的关键药效，即在于抑制 mTOR 的水平，让细胞更加关注修复和自噬。 这里不得不介绍一下 Rapamycin，这种神奇的小分子最初在复活节岛发现，Rapa 即来自于复活节岛的名字 Rapa Nui，来自于一种霉菌分泌的物质，有着强大的抗真菌效果，后来被发现对哺乳动物的细胞有着极强的免疫抑制作用，至今被长期用于移植手术后的免疫抑制剂使用。 从发育学的角度之外，也有一些抗衰的方法逐渐被发现于「模式生物」，比如在小鼠身上发现的血液置换，和使用山中因子来进行受控制的细胞重编程（transcriptional reprogramming），细胞重编程不是逆转衰老，而是通过干预转录因子将普通细胞转换为干细胞，副作用是导致干细胞过多，引发癌症。 上述的研究都是针对第一个问题，即找到干预生命长度的方法，那么，在既有的研究上，我们怎么衡量真正对人体有效呢？那么我们不得不面向第二个问题，即发现人类寿命调控的关键指标，我们身体中存在的真正生命时钟（aging clock） 按照测试角度不同，生命时钟主要分为 DNA 甲基化钟，转录钟，蛋白质钟，代谢钟，肠道菌群钟等，李教授认为真正有指导意义的主要是蛋白质钟与代谢钟，这两者都比较容易从血液检测中采集和分析，成本较低适合频繁检测以实现持续跟踪，虽然 DNA 甲基化钟是最有名的时钟，但检测结果经常差异巨大，很难对我们实际操作有指导意义。 具体到细胞生物学层面，有三种测试角度来判断细胞的生命时钟，第一个是从能力产生领域测试细胞的线粒体电子转移链（ETC），这反应了我们从外界获得的营养中产生能量的效率，第二个是细胞的蛋白质质量控制，即蛋白质折叠失败后的回收效率，这反应了细胞的垃圾回收效果，第三个细胞周围的汤，细胞外基质中胶原蛋白的水平。 那么，如果我们需要持续检测生命时钟，要如何操作呢？蛋白质钟与代谢钟涉及到我们血液检测样本中的几千种不同的蛋白质与几百钟不同的代谢物，很可惜，目前在普通医院我们做不了这种测试，这也是我们目前涉及到的工程学问题，也是李教授团队目前面临的挑战之一，这部分由于涉及到个人知识产权，我不在此总结，大家感兴趣的可以问问 AI。 我相信，正如我之前在其他文章里写到的一样，数据和知识是智慧的先导，互联网的海量数据造就了 AI，某一天，当人体也能完全数字化的时代，也一定会有一种模型能预测我们剩下的生命时长，自然，也能通过我们个体的数据，来更好的帮助我们延长生命的时间和质量。 那么说句题外话，在那之前，有没有可能在不乱吃药的情况下，借助现有的知识来帮助我们做到更好的抗衰呢？我认为是可以的，让我们回到发育学的角度，专注在 mTOR 的调节上，我们最终所有的行为和生活习惯，都是为了更好的调节细胞的目标，让大脑服从于身体，而非身体服从于大脑（这从侧面反应了数千年前悉达多的智慧是多么难得）。 为了从宏观上调节 mTOR，我们要做的事情其实非常简单，就是提高我们的应激韧性（stress resilience），主要方法是充足睡眠，热量限制，间歇禁食或长周期禁食，低剂量应激（hormesis）如桑拿和冷水浴交替，这几种方法都会降低 mTOR，让我们身体的细胞专注在修复上，另外，我们也需要保持周期运动，这会提升我们的 mTOR 水平，保持肌肉力量和骨密度。 人体是一个复杂系统，又因为有着大脑的存在，将这个复杂系统变得更加的形而上了，我们每个人的生命都有着自我的目标与不同的需求，单一追求长寿其实也并不是所有现代人的主要目标。 就我个人来说，我的目标是 die with zero，将财富的效用最大化，体验生命中最值得体验的爱恨情愁，将每一天都活成最后一天，如果可能的话，主动选择自己的死亡。正如我简介中的那句话，是我大学时代博客的名字，来自于米兰·昆德拉「不能承受的生命之轻 」的 Einmal ist keinmal，即只活一次等于没活。最后，祝愿大家都能活得尽兴，活出自己，以忘我的姿态迈向死亡。
#东京读书会 #抗衰老 #mTOR调控 #生命时钟 #应激韧性