郭宇 guoyu.eth

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今天终于有空来总结一下上周六我们东京读书会的活动分享，这次请到 UCSF 的李教授分享了一下抗衰领域（longevity/anti aging）最近几十年的发展和近期的进展，由于我对 biotech 领域完全不了解，这次的分享主要是以学习和记录为主。 李教授认为，从 90 年代算起的 30 余年起，anti aging 领域得到了长足的发展，由于 AI 大模型的发明，目前该领域达到了一个关键转折点。 要理解这是一个什么科学，首先我们得理解，人类寿命是一个无法先验的问题。科学家使用发芽酵母菌或者线虫等「模式生物」来测试某些小分子对 DNA 超表达的作用，用以积累「人类经验」，现在，一些创业公司试图以 AI 构建细胞模型来模拟人类细胞对不同小分子的反应。所有截至目前的实验都试图寻找到一些实验样本和人类细胞的相似关系，用以拟合人体寿命调控的机制。 我认为抗衰分子生物学主要瞄准两个核心目标：发现人类寿命调控的药物或方法（小分子及对应通道）以及找到人类寿命调控的关键指标（生命时钟 aging clock） 寿命调控最初的发现，来自于 90 年代的实验，线虫的胰岛素受体突变（daf2/daf16），这让实验体寿命延长了一倍， 如果我们简单理解 daf2/daf16 的关系，就像是生命体的油门/刹车的关系，油门踩地越深，生长速度就越快，生命体以繁殖为导向，相反地，抑制油门猛踩刹车，生命体生长速度受限，以长寿为导向。 FOXO 转录因子能调节寿命的发现，让科学家们从发育学角度来看待寿命，这是现代抗衰科学赖以为基础的重要发现，我们目前看到的抗衰药物或保健品，例如 Metformin（二甲双胍）Rapamycin （雷帕霉素）或 NMN 等，都是从这个角度来激活特定的信号通路。 那么对人类细胞来说，最重要的信号通路就是 mTOR（其中的 R 即代表 Rapamycin 雷帕霉素），这就像人类细胞中的油门，mTOR 上升，人体细胞会趋向生长，Metformin（二甲双胍）Rapamycin （雷帕霉素）的关键药效，即在于抑制 mTOR 的水平，让细胞更加关注修复和自噬。 这里不得不介绍一下 Rapamycin，这种神奇的小分子最初在复活节岛发现，Rapa 即来自于复活节岛的名字 Rapa Nui，来自于一种霉菌分泌的物质，有着强大的抗真菌效果，后来被发现对哺乳动物的细胞有着极强的免疫抑制作用，至今被长期用于移植手术后的免疫抑制剂使用。 从发育学的角度之外，也有一些抗衰的方法逐渐被发现于「模式生物」，比如在小鼠身上发现的血液置换，和使用山中因子来进行受控制的细胞重编程（transcriptional reprogramming），细胞重编程不是逆转衰老，而是通过干预转录因子将普通细胞转换为干细胞，副作用是导致干细胞过多，引发癌症。 上述的研究都是针对第一个问题，即找到干预生命长度的方法，那么，在既有的研究上，我们怎么衡量真正对人体有效呢？那么我们不得不面向第二个问题，即发现人类寿命调控的关键指标，我们身体中存在的真正生命时钟（aging clock） 按照测试角度不同，生命时钟主要分为 DNA 甲基化钟，转录钟，蛋白质钟，代谢钟，肠道菌群钟等，李教授认为真正有指导意义的主要是蛋白质钟与代谢钟，这两者都比较容易从血液检测中采集和分析，成本较低适合频繁检测以实现持续跟踪，虽然 DNA 甲基化钟是最有名的时钟，但检测结果经常差异巨大，很难对我们实际操作有指导意义。 具体到细胞生物学层面，有三种测试角度来判断细胞的生命时钟，第一个是从能力产生领域测试细胞的线粒体电子转移链（ETC），这反应了我们从外界获得的营养中产生能量的效率，第二个是细胞的蛋白质质量控制，即蛋白质折叠失败后的回收效率，这反应了细胞的垃圾回收效果，第三个细胞周围的汤，细胞外基质中胶原蛋白的水平。 那么，如果我们需要持续检测生命时钟，要如何操作呢？蛋白质钟与代谢钟涉及到我们血液检测样本中的几千种不同的蛋白质与几百钟不同的代谢物，很可惜，目前在普通医院我们做不了这种测试，这也是我们目前涉及到的工程学问题，也是李教授团队目前面临的挑战之一，这部分由于涉及到个人知识产权，我不在此总结，大家感兴趣的可以问问 AI。 我相信，正如我之前在其他文章里写到的一样，数据和知识是智慧的先导，互联网的海量数据造就了 AI，某一天，当人体也能完全数字化的时代，也一定会有一种模型能预测我们剩下的生命时长，自然，也能通过我们个体的数据，来更好的帮助我们延长生命的时间和质量。 那么说句题外话，在那之前，有没有可能在不乱吃药的情况下，借助现有的知识来帮助我们做到更好的抗衰呢？我认为是可以的，让我们回到发育学的角度，专注在 mTOR 的调节上，我们最终所有的行为和生活习惯，都是为了更好的调节细胞的目标，让大脑服从于身体，而非身体服从于大脑（这从侧面反应了数千年前悉达多的智慧是多么难得）。 为了从宏观上调节 mTOR，我们要做的事情其实非常简单，就是提高我们的应激韧性（stress resilience），主要方法是充足睡眠，热量限制，间歇禁食或长周期禁食，低剂量应激（hormesis）如桑拿和冷水浴交替，这几种方法都会降低 mTOR，让我们身体的细胞专注在修复上，另外，我们也需要保持周期运动，这会提升我们的 mTOR 水平，保持肌肉力量和骨密度。 人体是一个复杂系统，又因为有着大脑的存在，将这个复杂系统变得更加的形而上了，我们每个人的生命都有着自我的目标与不同的需求，单一追求长寿其实也并不是所有现代人的主要目标。 就我个人来说，我的目标是 die with zero，将财富的效用最大化，体验生命中最值得体验的爱恨情愁，将每一天都活成最后一天，如果可能的话，主动选择自己的死亡。正如我简介中的那句话，是我大学时代博客的名字，来自于米兰·昆德拉「不能承受的生命之轻 」的 Einmal ist keinmal，即只活一次等于没活。最后，祝愿大家都能活得尽兴，活出自己，以忘我的姿态迈向死亡。
#东京读书会 #抗衰老 #mTOR调控 #生命时钟 #应激韧性
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郭宇 guoyu.eth
11小时前
昨天简单玩了下纪元117，新游戏增加了光影有白天和夜晚的效果，很精致，提示也增加了适合新手，另外最大的变化目前看来就是建筑可以往斜了盖，放大看小人儿更好玩啦
#纪元117 #新游戏 #光影效果 #建筑斜盖 #画面精致
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嘿嘿，纪元117就等明天发布了
#纪元117 #游戏发布 #明日发布 #期待 #游戏
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刚吃完饭回到家，vitalik 咋突然关注了我？难道他也在玩文明…？
#Vitalik #关注 #文明 #游戏 #社交
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除了读书会的活动，这两天白天玩文明，晚上睡大觉，有时也反过来，醒着的时候连续玩十个小时，睡着时也是睡十个小时，生活好像被按下了加速键，好像回到童年时代在上海过暑假的时候…无忧无虑睡大觉真爽😴 而且没怎么吃东西，瘦了好几斤…
#读书会 #文明游戏 #睡眠充足 #生活加速 #体重减轻
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初中时刚学英语，从词根能发现许多有意思的历史与文化故事，AI 的出现，让我当时收藏的有趣单字有了新的启发，以前遇到有趣的单词，问人也找不到，搜索的话只能看看 wiki 有没有人撰写类似条款，否则只能用外语查询，效率很低。 譬如我在东京经常去的一家法餐厅叫 l'algorithm，是法语算法的意思，英语中算法一词也来源于法语，但法语中这个复杂的词汇，却来自于阿拉伯世界的数学家 Al-Khwārizmī，由波斯语 -> 拉丁语音译 -> 法语得来。这个词我们读出来，会和古代中亚历史中的一个词汇很像，就是花剌子模，是曾经中亚某个三角洲流域的地名，史上有名的花剌子模王朝，后被蒙古所灭。 如果没有 AI，我们常用的语言和词汇中的有趣历史，也许就沉没前人编纂的百科全书中，永远无法触摸了，这样想来，互联网的发明，也许最终是为了成就 AI，人类的知识汇入同一个大脑，世间再无巴别塔。
#AI #语言学 #历史 #花剌子模 #文化
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刷小红书看到关注很久的说语源的博主，分享关于石头的拉丁语词根和他觉得有趣的单词，排名第一竟然是 sonder！谁懂我在迪拜街上看到 Marriott 酒店式公寓取名于此的共情感…
#小红书 #说语源 #sonder #迪拜 Marriott 酒店式公寓 #共情感
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又肝了一天，终于在神祇难度完成大陆统一，文明分别是汉朝，蒙古和普鲁士，三个时代阶段对我来说最难的反而是探索时代，这游戏如果走最简单的军事扩张，发展逻辑是最容易理解的，如果不打仗还能赢才是真的牛逼…
#神祇难度 #大陆统一 #汉朝 #蒙古 #普鲁士
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最近白日变得很短，中午起床，做完家务就已经接近夕阳的时间，天气越冷，人活着就需要越多的能量以对抗无序，每当季节走到一年的结束，我总觉得换个小房子，或者干脆住酒店也挺好。说起来，秋天就是这样尴尬的季节，等到雪季，我更喜欢晚上出来走动，在长野的家里，四周都会是纯洁干净的白，滑雪场的夜晚安静地只有缆车悠悠的电流声，我还记得人们沉默地抱着孩子滑雪，享受只属于乡下人的宁静。
#白日变短 #季节变换 #生活感悟 #长野滑雪 #宁静
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我发现我多么不愿意打电话：有个去年的 amex 免费酒店券因为要打电话预订，硬生生给我放到过期了😂
#Amex酒店券 #过期 #不愿打电话 #负面 #免费酒店
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最近总有人给我发李新野那封 pdf，希望我能对此有所评价。如果有人能在学业上有所成就，理解世界如何运行，并从中挣到钱，却理解不了如何去获得与付出爱，那一定是他不想去理解，至于为何不想，一百个人有一百个原因，我们无法设身处地地去理解他人，也不需要这么做。 我能说说自己的理解，仅此而已。我认为婚姻一定会衰亡，因为构筑婚姻的经济契约正在失效，但人却无法停止爱与被爱，正如我想寻求的关系，不是各玩各的「假面夫妻」，也不是终生独身，以短暂的性体验替代爱的情感悲观主义，更不是什么大男子主义的多偶制，我做的事，是将自己置身于自然与流动的情感体验之下，注视她人的变化，也在审视我内心对于长期亲密关系的理想图景。 人性是复杂的，不能寄希望于某种理想的假设，人们就能构建起长期完美的关系，人类的情感不是冷冰冰的公式，仔细地凝视自身的感受，在多巴胺与内啡肽的流动之间，有着珠玉般美丽的东西，我逐渐意识到寻求美丽的旅途中，我的伴侣也一定是像我一样孜孜不倦，对己始终忠实，往更高处寻的人。 自然，流动，长期的亲密关系，这看似不可能的稳定三角，只能在更高处寻得，要前往这片高地，第一个门槛是审视自身的情感，而不是性。不要由性去寻求爱，而应该从爱中去探索性。 也许现在，这只是少数人的探寻，但在未来，我相信，这会成为许多人共同的探索。
#李新野 #婚姻衰亡 #情感探索 #长期亲密关系 #爱与性
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晚上帮 becky 做了下简历，本来以为她写好内容，我用 AI 生成一个排版很简单，但是我已经和 ChatGPT 来回来去对话半个多小时了，一些很简单很初级的中英文数字混排问题还是没解决。想起以前工作的时候，这种简单问题处理不好只能怪自己，现在做什么都是用 AI，感觉还得生一些莫名其妙的气，有种带孩子的感觉。
#简历制作 #AI工具 #ChatGPT #工作效率 #情绪
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今天穿可爱的圣诞袜子去原宿逛街，在奇怪的商店买到了配色超级治愈的白色衬衫！
#原宿 #圣诞袜子 #白色衬衫 #治愈配色 #购物
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喜欢岛国的冬天，天空清冷，空气清澄，四季变幻，这里的冬季有最美好最干净的蓝。
#岛国 #冬天 #清冷 #空气清澄 #干净的蓝
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一觉睡了17个小时…真的是睡爽了☺️
#睡爽了 #长时间睡眠 #个人感受 #积极 #睡眠充足
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平安返回东京。吉祥航空这个面可以说是国内所有航司里做的最好的两舱餐食，有模有样，完全不像是飞机餐。
#平安返回东京 #吉祥航空 #两舱餐食 #飞机餐 #国内航司
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上海日々。缓慢旋转的烤肉店，被烤得最热的是不得不戴上感冒贴的我们。下雨天里，淮海中路上让人心暖的毛线展览。糖炒栗子味道的书店，再次偶遇黑塞的思绪…
#上海 #烤肉店 #感冒贴 #淮海中路 #毛线展览 #糖炒栗子 #书店 #黑塞
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和啵啵走在街上，我俩就是小孩哥和小孩姐👭🏻
#小孩哥 #小孩姐 #街上 #情侣 #生活
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说起来第一次带老妈吃大董烤鸭竟然不在北京，而是在上海，在北京工作六年多竟然故宫也没去过，找空得回去专门旅游体验一下
#大董烤鸭 #上海 #北京 #故宫 #旅游
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今年买的最划算的电子产品 airpods pro 3！外婆用上助听器功能效果立竿见影，隔一个客厅都能听清楚我说的数字，太神奇了！
#AirPods Pro 3 #助听器功能 #外婆 #电子产品 #积极
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认真研读学习资料「如何让富婆爱上你」的可爱猫咪员工！ iPhone 17 PM 这成像水平第一次让我感觉以后度假真的不用带相机出门了…
#富婆 #iPhone 17 PM #相机 #猫咪员工 #度假
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刚与啵啵聊天，说到关于情感的态度，我说世界上有两种人，一种人在恋爱中总被情绪推动，另外一种像我们这样的人，则总在亲密关系中驱动（自我和他人的）情感。
#情感态度 #恋爱 #情绪驱动 #亲密关系 #自我驱动
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带老妈出门逛街，我们这种退休小姐妹就适合周一出来荡马路嘿嘿
#逛街 #退休 #母女 #休闲 #积极
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又想到 AI 与人的不同。之前的思考记录了人于 AI 的一个优势：我们可以通过「想象力」调动潜意识中的隐喻，从而越过思维框架来进行思考。 刚才洗澡时，又想到人于 AI 的一个劣势：人们勇于选择低概率事件，而 AI 通常在概率模型中否定低概率事件，人们更乐于赌，做非理性决策，而 AI 更加理智，服从数学模型。我把这个看成是德扑里的「等待河牌」效应，人们更热衷于赌最后逆转命运的河牌，并非由于无法理解概率，而因为这样做产生的多巴胺最多，换句话说，基因在我们所有人的性格中刻下的冒险者的影子，人类的底色渴望变化，纵使变化会将我们带入不舒适的领域，使我们面对恐惧，失败以及更深层的痛苦。 想到这里，又发觉原始佛教中基本哲学理念中关于「苦」的理解，是多么深刻的洞见，人类是由痛苦驱动的生物，渴望着变化的基因是最根本的因，痛苦是普遍的果，如果没有基因推动着人们迁徙，繁衍，杀戮与斗争，人类无法从猿人进化成智人，更不可能从碳基生命转化成硅基文明，痛苦塑造着一种概率极低但赔率极高的生存者模型，面对99%的尝试带来的痛苦，人们可能选择掉头离开，但总有1%的几率存在直面并克服痛苦的人，他们推动者族群的进步，如此周而复始，最终，我们会寻求到生命的终极形式，在那种形式里，人类不再选择痛苦驱动的生存模式，繁衍自然也失去了意义，进化想必也走到终点，但那究竟是不是涅槃，我们便无从得知了。
#AI #人类 #概率 #痛苦 #进化
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没有自我的人很无趣，自我太强的人很固执，放弃曾经构筑的自我反而是成长的开端，如果无法完全放弃，一点点开始放弃也是好的，舍弃的越多，与世界的连接反而愈紧密，自我是我们与外界之间的一层紧绷着的隔膜。
#自我 #成长 #舍弃 #连接 #世界